Declino cognitivo e demenza: quanto dipende ancora da noi

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L’idea che il declino cognitivo sia il cervello che “si spegne” gradualmente con l’età è una semplificazione che nasconde un quadro più interessante. Il tessuto nervoso e il tessuto di sostegno che lo circonda — la glia, composta da astrociti, oligodendrociti e microglia — invecchiano con logiche diverse. I neuroni corticali maturi sono in gran parte cellule post-mitotiche: non si dividono più una volta raggiunta la maturità, e la maggior parte di quelli con cui nasciamo ci accompagna per tutta la vita. Non esiste un ricambio generalizzato dei neuroni ogni 6-7 anni, come talvolta si sente dire: è una generalizzazione impropria di un principio — il turnover cellulare — che vale per pelle, sangue o mucosa intestinale, non per la maggior parte del tessuto nervoso maturo.

Un’eccezione resta oggetto di un dibattito scientifico tuttora aperto: la neurogenesi adulta nell’ippocampo, l’area coinvolta in memoria e apprendimento. Nel 2018 uno studio pubblicato su Nature non ha trovato traccia di nuovi neuroni nell’ippocampo di adulti sani, concludendo che il fenomeno si esaurisce nell’infanzia [1]. Studi successivi, con metodiche di conservazione dei tessuti diverse, hanno riportato invece la presenza di neuroni immaturi fino alla nona decade di vita [2]. La comunità scientifica non ha ancora raggiunto un consenso: è un caso in cui l’onestà richiede di dire che non lo sappiamo con certezza, non di scegliere la versione più suggestiva.

Quello che è invece consolidato è un concetto più ampio: la plasticità cerebrale. Al di là della nascita di neuroni nuovi, il cervello adulto rimodella costantemente le connessioni tra i neuroni esistenti — rinforza alcune sinapsi, ne elimina altre, modifica la mielina che avvolge gli assoni grazie all’attività degli oligodendrociti, che continuano a formarsi per tutta la vita. È questa plasticità, più che la nascita di cellule nuove, il meccanismo su cui si basano gran parte delle strategie di protezione cognitiva di cui parleremo più avanti.

I meccanismi in gioco

La barriera ematoencefalica

Il cervello è separato dal resto della circolazione sanguigna da una barriera altamente selettiva: le cellule endoteliali dei capillari cerebrali sono unite da giunzioni strette che lasciano passare ossigeno, glucosio e poche altre sostanze, bloccando gran parte del resto — inclusi molti farmaci, tossine e agenti patogeni. Astrociti e periciti, due tipi di cellule di sostegno, contribuiscono a mantenerne l’integrità.

Questa barriera può perdere temporaneamente la propria selettività in presenza di infiammazione sistemica prolungata, ipertensione non controllata, o in specifiche condizioni patologiche come alcuni tumori cerebrali; in quei contesti, anche alcuni protocolli chemioterapici e radioterapici possono comprometterne l’integrità in modo transitorio. Non è invece corretto presentarla come una struttura che si “rompe” facilmente per l’accumulo generico di sostanze della vita quotidiana: nella persona sana la barriera è un sistema robusto, non un filtro che si esaurisce come una spugna.

L’asse intestino-cervello

Esiste una comunicazione bidirezionale, mediata da nervi, ormoni e molecole prodotte dal microbiota intestinale, tra l’intestino e il sistema nervoso centrale. Una revisione recente della letteratura descrive come la disbiosi intestinale — l’alterazione dell’equilibrio dei batteri intestinali — sia associata a un aumento di molecole infiammatorie in circolo, alcune delle quali possono contribuire a un basso grado di infiammazione a livello cerebrale [3].

Va detto con chiarezza dove passa il confine tra dato consolidato e ipotesi: il collegamento generale tra infiammazione intestinale e infiammazione sistemica è documentato, così come l’associazione statistica tra disbiosi e diversi disturbi neurologici nei modelli animali. Il salto successivo — che intervenire sul microbiota con dieta, probiotici o altri strumenti prevenga o rallenti il declino cognitivo nell’uomo — resta un’ipotesi di ricerca. Le revisioni sistematiche più recenti sono esplicite su questo punto: servono studi randomizzati controllati su larga scala per confermarlo [4].

I fattori di rischio modificabili

Le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, aggiornate alla seconda edizione il 15 luglio 2026, e il report 2024 della Lancet Commission on dementia prevention, intervention, and care convergono su una cifra: fino al 45% dei casi di demenza è attribuibile a fattori di rischio modificabili, distribuiti lungo tutto il corso della vita [5, 6].

La Lancet Commission ne identifica 14, organizzati per fase della vita: bassa scolarizzazione in età precoce; ipoacusia, ipertensione, trauma cranico, consumo eccessivo di alcol, obesità e — new entry del 2024 — colesterolo LDL elevato in mezza età; fumo, depressione, isolamento sociale, inattività fisica, inquinamento atmosferico, diabete e perdita della vista non trattata in età avanzata. Nessun fattore isolato pesa in modo decisivo: è la somma, lungo decenni, a fare la differenza.

Le linee guida OMS 2026 traducono questo quadro in raccomandazioni pratiche: attività fisica regolare, cessazione del fumo, riduzione del consumo di alcol, dieta sana di tipo mediterraneo, riduzione dell’esposizione all’inquinamento atmosferico, gestione di ipertensione, diabete e colesterolo, uso di apparecchi acustici in caso di ipoacusia. Le stesse linee guida sconsigliano esplicitamente la supplementazione con vitamine B, E, omega-3 e multivitaminici in assenza di una carenza diagnosticata, per assenza di prove di beneficio a fronte di possibili rischi [6].

Il caso specifico dell’attività fisica

L’inattività fisica compare in entrambe le fonti, con una frazione di rischio attribuibile stimata tra il 6,6% e il 16,6% a seconda del criterio usato in una meta-analisi dedicata del 2023, e al 7,3% nella stima ponderata della Lancet Commission [7].

Qui la letteratura più rigorosa introduce una precisazione che vale la pena riportare per intero. Una meta-analisi a livello di singolo partecipante pubblicata sul BMJ nel 2019, su quasi 20 coorti prospettiche, ha confrontato due scenari: quando l’inattività fisica viene misurata a meno di 10 anni dalla diagnosi di demenza, il rischio risulta aumentato — ma questo è compatibile con la causalità inversa, cioè con il fatto che la fase preclinica e silenziosa della demenza riduce già l’attività fisica di una persona, prima della diagnosi. Quando l’attività fisica viene invece misurata almeno 10 anni prima dell’esordio, per minimizzare questo effetto, la differenza di rischio tra persone attive e sedentarie per la demenza in generale e per l’Alzheimer scompare [8].

Quello che resta solido, nello stesso studio, è il legame tra inattività fisica e rischio di diabete, cardiopatia coronarica e ictus — tre condizioni a loro volta associate in modo consolidato al rischio di demenza. Il messaggio che ne emerge è più preciso di un generico “l’esercizio fa bene al cervello”: l’attività fisica protegge soprattutto per via indiretta, mantenendo in salute il sistema cardiometabolico e vascolare che irrora il cervello — lo stesso terreno su cui si innesta il discorso sulla funzione endoteliale, di cui parliamo nella sezione seguente.

Cosa dice la ricerca più recente

Biomarcatori nel sangue

Fino a pochi anni fa, la conferma della presenza di placche di beta-amiloide — la proteina che si accumula nel cervello nella malattia di Alzheimer — richiedeva una PET cerebrale o un prelievo di liquido cerebrospinale tramite puntura lombare: esami costosi, invasivi, poco accessibili fuori dai centri specialistici.

Il p-tau217, una forma fosforilata della proteina tau dosabile con un semplice prelievo di sangue, ha cambiato questo scenario. Uno studio pubblicato su Nature Medicine nel 2025 ne ha validato l’uso su piattaforma automatizzata in contesti di cura primaria e secondaria, con un’accuratezza diagnostica che si avvicina a quella degli esami invasivi [9]. Nello stesso anno, l’Alzheimer’s Association ha pubblicato linee guida cliniche che ne raccomandano l’uso, in contesti di cura specialistica, come test di selezione o, quando i parametri di accuratezza sono sufficientemente alti, come sostituto della PET amiloide o dell’esame del liquido cerebrospinale [10]. È un’evoluzione già in uso clinico, non una prospettiva lontana.

Farmaci che agiscono sulla malattia, non solo sui sintomi

Lecanemab e donanemab, due anticorpi monoclonali che riducono le placche di beta-amiloide nel cervello, hanno ricevuto approvazione piena dalla Food and Drug Administration statunitense rispettivamente nel 2023 e nel 2024, per il trattamento dell’Alzheimer in fase precoce e sintomatica con patologia amiloide confermata [11a, 11b]. Nel luglio 2026 la FDA ha approvato anche una formulazione sottocutanea di lecanemab, che ne semplifica la somministrazione rispetto all’infusione endovenosa.

È corretto definirli un passo avanti reale: sono i primi farmaci che agiscono su un meccanismo patologico della malattia, non solo sui sintomi. È altrettanto importante evitare di sovrastimarne la portata: negli studi clinici rallentano il declino cognitivo in modo statisticamente significativo ma clinicamente modesto, non fermano né invertono la malattia, non sono indicati per le fasi moderate o avanzate, e comportano un rischio di effetti collaterali — in particolare edema o microemorragie cerebrali, note come ARIA — che richiede monitoraggio con risonanza magnetica periodica.

Età biologica e orologi epigenetici

Una parte della ricerca sull’invecchiamento cerebrale si intreccia con un campo più ampio: la distinzione tra età cronologica ed età biologica, misurata attraverso biomarcatori come la metilazione del DNA. Ne avevamo parlato in un articolo precedente, dedicato specificamente a come si stima e si può influenzare l’età biologica — un ambito di ricerca attivo, con implicazioni dirette per capire perché a parità di anni due persone possano invecchiare, anche cognitivamente, a velocità diverse.

Condizionamento ischemico remoto e circolazione cerebrale

Poiché gran parte del rischio di declino cognitivo passa dalla salute vascolare, come abbiamo visto nella sezione precedente, vale la pena segnalare una linea di ricerca che lavora esattamente su questo terreno. Il condizionamento ischemico remoto — una tecnica non farmacologica che, tramite brevi cicli di gonfiaggio e sgonfiaggio di un manicotto per la pressione su un arto, stimola meccanismi di protezione vascolare — è oggetto di studi clinici anche sulla compromissione cognitiva vascolare, come parte di un insieme più ampio di patologie neurologiche indagate. Ne avevamo scritto in un approfondimento dedicato: qui la ricerca sulla componente cognitiva è meno matura di quella, già più solida, su ictus e cuore, e va trattata con la cautela che la fase preliminare richiede.

Un mito da correggere: la “basificazione” dell’organismo

Circola l’idea che sia possibile, tramite l’alimentazione, alzare il pH del sangue per proteggere il cervello e l’organismo in generale da un presunto stato di acidità cronica. È una costruzione che non regge alla fisiologia di base.

Il pH del sangue arterioso è mantenuto entro un intervallo strettissimo, tra 7,35 e 7,45, da tre sistemi che agiscono in sequenza: i tamponi chimici del sangue, che agiscono in pochi secondi; i polmoni, che regolano l’anidride carbonica nel giro di minuti; i reni, che intervengono nell’arco di ore o giorni eliminando o trattenendo ioni idrogeno e bicarbonato [12]. Una persona sana non può alzare il pH del proprio sangue mangiando determinati alimenti: se il cibo modificasse davvero il pH ematico in modo significativo, uscire da questo intervallo sarebbe incompatibile con la vita anche solo di pochi decimi di punto. Quello che la dieta può influenzare, in misura contenuta, è il pH delle urine — motivo per cui la “prova” con le strisce reattive spesso citata a sostegno delle diete alcalinizzanti misura, senza saperlo, la normale attività dei reni nel mantenere stabile il pH del sangue, non un suo cambiamento reale.

Il cervello non invecchia in modo uniforme, e buona parte del suo declino non è un destino scritto ma il risultato cumulativo di fattori su cui è possibile intervenire, spesso a partire da decenni prima che compaiano i primi sintomi. La ricerca più recente — dai biomarcatori nel sangue ai primi farmaci che agiscono sulla patologia dell’Alzheimer — sta rendendo più precoce ed efficace la diagnosi, senza però sostituire il ruolo centrale di prevenzione che spetta a fattori concreti: attività fisica, salute cardiometabolica, udito, controllo di ipertensione e diabete, vita sociale attiva.

Queste informazioni hanno scopo divulgativo e non sostituiscono una valutazione medica personalizzata. In presenza di sintomi di declino cognitivo, propri o di un familiare, il consiglio di un medico — a partire dal medico di medicina generale, con eventuale invio a uno specialista in neurologia o geriatria — resta il primo passo da compiere.

Hai domande o dubbi su questo argomento? Scrivici, ti risponderemo volentieri.

Bibliografia

[1] Sorrells, S. F., Paredes, M. F., Cebrian-Silla, A., et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature, 555(7696), 377-381.
https://doi.org/10.1038/nature25975

[2] Moreno-Jiménez, E. P., Terreros-Roncal, J., Flor-García, M., Rábano, A., & Llorens-Martín, M. (2021). Evidences for Adult Hippocampal Neurogenesis in Humans. Journal of Neuroscience, 41(12), 2541-2553.
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0675-20.2020

[3] Gut–brain axis and brain health: modulating neuroinflammation, cognitive decline, and neurodegeneration. 3 Biotech (2024).
https://doi.org/10.1007/s13205-024-04187-0

[4] Libriani, S., Facchinetti, G., Marti, F., Tolentino Diaz, M. Y., & Sandri, E. (2026). The association between gut microbiota and cognitive decline: a systematic review of the literature. Nutrition Research, 147, 16-31.
https://doi.org/10.1016/j.nutres.2026.01.003

[5] World Health Organization (2026). Risk reduction of cognitive decline and dementia: WHO guidelines, 2nd edition.
https://www.who.int/publications/i/item/9789240123557

[6] Livingston, G., Huntley, J., Liu, K. Y., et al. (2024). Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0

[7] Feter, N., et al. (2023). Systematic review and meta-analysis on population attributable fraction for physical inactivity to dementia. Alzheimer’s & Dementia.
https://doi.org/10.1002/alz.13417

[8] Kivimäki, M., Singh-Manoux, A., Pentti, J., et al. (2019). Physical inactivity, cardiometabolic disease, and risk of dementia: an individual-participant meta-analysis. BMJ, 365, l1495.
https://doi.org/10.1136/bmj.l1495

[9] Palmqvist, S., Warmenhoven, N., Anastasi, F., et al. (2025). Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine, 31(6), 2036-2043.
https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w

[10] Palmqvist, S., Whitson, H. E., Allen, L. A., et al. (2025). Alzheimer’s Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer’s disease within specialized care settings. Alzheimer’s & Dementia, 21(7).
https://doi.org/10.1002/alz.70535

[11a] U.S. Food and Drug Administration. FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval (lecanemab).
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[11b] Alzheimer’s Association. Donanemab Approved for Treatment of Early Alzheimer’s, luglio 2024.
https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/donanemab

[12] The Alkaline Diet Myth Meets Physiology. Medscape (2026).
https://www.medscape.com/viewarticle/alkaline-diet-myth-meets-physiology-2026a100057m

Glossario

Anticorpi monoclonali: proteine del sistema immunitario prodotte in laboratorio per riconoscere e legarsi in modo specifico a un unico bersaglio molecolare. In farmacologia vengono usati come terapie mirate, ad esempio contro le placche di beta-amiloide nella malattia di Alzheimer.

ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities): anomalie visibili alla risonanza magnetica — edema o microemorragie cerebrali — che possono comparire come effetto collaterale dei farmaci anti-amiloide. Richiedono monitoraggio periodico durante il trattamento.

Asse intestino-cervello: sistema di comunicazione bidirezionale tra intestino e sistema nervoso centrale, mediato da nervi, ormoni e molecole prodotte dai batteri intestinali. È oggetto di ricerca attiva sul suo legame con infiammazione e funzione cognitiva.

Assone: il prolungamento del neurone che trasmette il segnale elettrico ad altre cellule nervose, spesso rivestito da mielina per accelerare la conduzione.

Astrociti: cellule della glia con funzione di sostegno metabolico e strutturale per i neuroni; contribuiscono anche a mantenere l’integrità della barriera ematoencefalica.

Barriera ematoencefalica: struttura selettiva che separa il sangue circolante dal tessuto cerebrale, lasciando passare ossigeno e nutrienti essenziali mentre blocca gran parte di farmaci, tossine e agenti patogeni.

Beta-amiloide: proteina che, accumulandosi in placche nel tessuto cerebrale, rappresenta uno dei segni distintivi della malattia di Alzheimer.

Capillari cerebrali: i più piccoli vasi sanguigni del cervello; le loro cellule endoteliali costituiscono il punto in cui si forma la barriera ematoencefalica.

Cardiopatia coronarica: malattia delle arterie che irrorano il cuore, spesso legata a ipertensione, diabete e inattività fisica — fattori di rischio condivisi anche con il declino cognitivo.

Causalità inversa: errore di interpretazione statistica in cui una condizione già in atto, ma non ancora diagnosticata, viene scambiata per la causa di un fattore che ne è in realtà una conseguenza precoce.

Cellule post-mitotiche: cellule che hanno smesso di dividersi in modo permanente dopo la maturazione, come la maggior parte dei neuroni corticali adulti.

Colesterolo LDL: la lipoproteina a bassa densità che trasporta il colesterolo nel sangue; livelli elevati sono un fattore di rischio cardiovascolare e, dal 2024, riconosciuto anche per la demenza.

Compromissione cognitiva vascolare: declino delle funzioni cognitive causato da un ridotto afflusso di sangue al cervello, spesso legato a piccoli danni ai vasi cerebrali accumulati nel tempo.

Condizionamento ischemico remoto: tecnica non farmacologica che, tramite brevi cicli di interruzione e ripristino del flusso sanguigno in un arto, stimola meccanismi di protezione vascolare in organi distanti.

Coorte prospettica: studio che segue nel tempo un gruppo di persone, raccogliendo dati man mano che si verificano, per osservare quali fattori precedono l’insorgenza di una malattia.

Disbiosi intestinale: alterazione dell’equilibrio tra le diverse popolazioni di batteri che compongono il microbiota intestinale, associata a un aumento di molecole infiammatorie in circolo.

Endotelio: il sottile strato di cellule che riveste l’interno dei vasi sanguigni e ne regola tono vascolare e coagulazione; la sua funzione è un indicatore importante di salute cardiovascolare.

Età biologica: stima dello stato di invecchiamento reale dell’organismo, calcolata attraverso biomarcatori come la metilazione del DNA, distinta dall’età anagrafica.

Frazione di rischio attribuibile (PAF): misura statistica che stima quale percentuale dei casi di una malattia, in una popolazione, sarebbe evitabile eliminando un determinato fattore di rischio.

Giunzioni strette: strutture proteiche che uniscono saldamente le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, alla base della selettività della barriera ematoencefalica.

Glia: l’insieme delle cellule di sostegno del sistema nervoso — astrociti, oligodendrociti, microglia — distinte dai neuroni, con funzioni metaboliche, strutturali e immunitarie.

Ippocampo: struttura cerebrale coinvolta nella formazione della memoria e nell’apprendimento, tra le prime aree colpite nella malattia di Alzheimer.

Ipoacusia: riduzione della capacità uditiva; è uno dei fattori di rischio modificabili per la demenza riconosciuti dalla Lancet Commission.

Liquido cerebrospinale: fluido che circonda cervello e midollo spinale, ottenibile tramite puntura lombare, usato per dosare biomarcatori di malattie neurodegenerative.

Metilazione del DNA: modificazione chimica del DNA che regola l’attività dei geni senza alterarne la sequenza; è uno dei principali biomarcatori usati per stimare l’età biologica.

Microbiota intestinale: l’insieme dei microrganismi, prevalentemente batteri, che popolano l’intestino e partecipano a digestione, immunità e comunicazione con il sistema nervoso.

Microglia: le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale, coinvolte nella sorveglianza e nella risposta infiammatoria del cervello.

Mielina: guaina lipidica che avvolge gli assoni, prodotta dagli oligodendrociti, che accelera la trasmissione del segnale nervoso.

Neurogenesi: processo di formazione di nuovi neuroni; nell’adulto è consolidata solo in specifiche aree del cervello di alcuni mammiferi, mentre nell’uomo la sua presenza nell’ippocampo adulto resta oggetto di dibattito scientifico.

Neuroinfiammazione: risposta infiammatoria che coinvolge il tessuto nervoso, mediata soprattutto dalla microglia, associata a diverse condizioni neurodegenerative.

Oligodendrociti: cellule della glia che producono la mielina nel sistema nervoso centrale e continuano a formarsi per tutta la vita adulta.

Orologio epigenetico: modello statistico che stima l’età biologica di un organismo a partire da pattern di metilazione del DNA.

Periciti: cellule che avvolgono i capillari cerebrali e contribuiscono, insieme a cellule endoteliali e astrociti, a regolare la barriera ematoencefalica.

PET (Tomografia a Emissione di Positroni): tecnica di imaging che utilizza un tracciante radioattivo per visualizzare, tra le altre applicazioni, l’accumulo di placche di beta-amiloide nel cervello.

p-tau217: forma fosforilata della proteina tau, dosabile nel sangue, utilizzata come biomarcatore per la diagnosi della malattia di Alzheimer.

Plasticità cerebrale: capacità del cervello di modificare nel tempo le connessioni tra i neuroni esistenti, rinforzandole o eliminandole in risposta a esperienza, apprendimento o lesioni.

Puntura lombare: procedura medica che preleva liquido cerebrospinale dalla zona lombare della colonna vertebrale, usata anche per dosare biomarcatori diagnostici.

Sinapsi: punto di contatto tra due neuroni attraverso cui viaggia il segnale nervoso, sede principale dei fenomeni di plasticità cerebrale.

Turnover cellulare: il ricambio fisiologico delle cellule di un tessuto tramite morte e sostituzione; è molto attivo in tessuti come pelle e sangue, quasi assente nei neuroni maturi.